青海快三走势图综合板:新版GMP解讀—第八章:文件管理(中)?

2019-02-26 來源:天地恒一 點擊:544

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數據及記錄是各種文件已被執行的證據,可靠的數據及記錄管理是制藥行業質量體系的關鍵要素,必須做到準確、一致,能夠切實成為獲得外部審計信任和內部持續改進依據。

    沒有記錄,就難以證明你已做了這項工作,記錄是每項工作活動可以追溯的前提。為了保證產品生產、質量控制和質量保證等活動可以追溯,所做的記錄應盡可能全面而真實地反映過程、狀態和結果。因此,新版GMP第一百五十九條明確要求“本規范有關的每項活動均應當有記錄”,強調了填寫記錄的真實性與及時性,要做到“內容真實,字跡清晰、易讀,不易擦除”。

    另外,在記錄的管理和控制方面要注意以下兩點:⑴由于記錄中包含了大量有價值的運行證據和原始信息,要充分發揮其作用,便于有關部門和員工查找,因則記錄應具有唯一性標識,顯示其所屬的文件的編號、版本號、表號、頁號,方便于歸檔,提高檢索和查閱的效率。⑵記錄應當立卷貯存和保管,保存期限按規定要求執行。超過規定保存期限的記錄,應統一進行處理,重要的、含有保密內容的記錄須保留銷毀記錄。

    隨著制藥裝備的發展,目前越來越多的設施、設備、檢驗儀器等具備了自動打印的功能。為了跟上現代化發展的需要,新版GMP新增了對自動打印記錄的要求(見第一百六十條):

    要優先采用設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖,并標明品名、批號、記錄設備的信息;操作人應當在上面簽注姓名和日期,以示操作人員對電子打印記錄進行了復核與確認。

    新版GMP對記錄填寫與更改的嚴肅性進行了強調:記錄要保持清潔、不得撕毀/任意涂改;任何更改都須簽注更改人的姓名和日期,更改前的原信息仍要保持清晰可辨,如有必要須說明更改的理由;如需重新撰寫,原紀錄作為新紀錄的附件保留(見第一百六十一條)。

    在具體工作中,記錄填寫要注意以下事項:⑴填寫記錄的用筆一定要考慮其字跡保留的持久性和可靠性。⑵記錄作為工作證據首先要真實。不但使自己能看明白,也要讓別人看得懂。記錄的填寫要在現場進行、如實記錄,不得簡寫、不得復印。⑶在填寫記錄出現筆誤后,不得在筆誤處對整體內容加以掩蓋(導致原填寫內容無法辨認),而應在筆誤的文字或數據上,用原使用的筆墨畫一橫線,再在筆誤處的上行或下行間填上正確的文字和數值。若遇到確實需要重新撰寫的情況,原紀錄作為新紀錄的附件保留。⑷對于無內容可填的欄目其填寫的方法是在空白的適中位置畫一條“橫線”,如果縱向有幾行均無內容填寫,亦可用一“斜線”代之。⑸若填寫內容與前面列項內容相同時應重復抄寫,則不得用簡寫符號代替或用“同上”表示。⑹記錄中任何需要簽名的地方都要簽署全名,不允許僅寫姓或名,填寫日期時要“年月日”寫全。

    新版GMP第一百六十二條對批記錄的類別以及文件的保存期限做出了規定。明確了批記錄包括“批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄”,應當由質量管理部門管理,至少保存至藥品有效期后一年?!爸柿勘曜?、工藝規程、操作規程、穩定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件”要長期保存。

    企業應該制訂一個規程來規定所有適用文件的保存期限。文件保存期限的確定,可分三類情況:一是文件保存期限在國家相關法規中有明確規定(如上述條款中指定的文件)的,這類文件保存期限需按規定執行。二是文件與相關法規中明確規定保存期的文件有直接相關性,此類文件的保存期與此文件相關文件的保存期相同。如銷售記錄(主要為發運記錄等)的保存期限與該批產品的批記錄一樣,保存至該批藥品有效期后一年;支持系統(例如公用設施、計算機系統)文件與確認驗證文件一樣,長期保存。三是法規無規定保存期限的文件,則可以自已制定文件的保存期限。如人員進出潔凈區記錄、消毒劑配制記錄等輔助性記錄企業可以內部自定,一般三年。

    新版GMP強調了“藥品的設計與研發體現本規范的要求”。因此,作為藥品生產的最基礎資料,如產品研發注冊申報資料、用于新藥臨床申請(IND)或新藥申請(DNA)臨床實驗用藥品的批記錄或用于生物等效性試驗藥品的批記錄等文件,應長期保存。

    針對計算計系統在制藥行業的廣泛應用,新版GMP新增了加強對特殊方式(電子數據處理系統、照相技術等)所形成的記錄進行管理的規定。提出了應建立所用系統的操作規程;對所形成記錄的準確性進行核對;使用電子數據處理系統時只有受權人員方可使用密碼或其他方式登錄電子數據處理系統進行輸入/更改數據操作,對所輸入的關鍵數據應由他人獨立進行復核的要求。強調了對電子記錄要以磁帶、縮微膠卷、紙質副本或其他方式進行備份,確保數據資料的安全性,便于在保存期內查閱(見第一百六十三條)。

    電子數據處理系統目前在制藥企業的應用主要有三個方面:一是數據及相關信息的采集,加上需手工錄入的各種文檔與數據,形成電子記錄(如批生產記錄);二是進行數據的再處理,形成相關部門的統計表或匯總表;三是利用數據采集系統與過程分析技術(PAT)相結合,實現在線監測與在線分析。

    企業在采用電子記錄這種方式時必須做到以下四點以符合GMP對記錄的要求:一是所有產生電子記錄的計算機系統必須經過驗證,日常運行應保持經驗證的狀態;二是電子記錄在修改時不得覆蓋改動前的內容,改動原因和簽名同樣能被保留在數據庫中。三是能夠通過電子簽名實現權限分配,不同權限的人員進入系統后只能進行與其權限相對應的操作,保證信息安全。四是計算機系統本身能生成準確完整的復印件,要確保電子記錄在規定存儲期內有效,在發生斷電或突發其他事件后,記錄內容可以立即恢復且不失真。

    另外,該條款中提到的“照相技術”主要用于記錄一些很難用文字描述的狀態(如現場狀況、實驗現象、工藝管道內壁焊接情況等)。

(二)質量標準

    質量標準是由一系列的檢測、分析方法的參照和適當的可接受標準(限度、范圍或檢測中描述的標準)組成。它是有選擇地確定物料、藥物及其制劑的質量而不是確定全部性質,質量標準的制定應著重考慮那些與確保藥物安全性和有效性相關的性質。

    新版GMP第一百六十四條規定了“物料和成品應當有經批準的現行質量標準”。同時,又強調了“必要時,中間產品或待包裝產品也應當有質量標準”。

    物料包括原料、輔料和包裝材料(又可分為內包裝材料與印刷包裝材料)等。成品、制劑的原輔料以及直接接觸藥品的內包裝材料均執行國家標準(或注冊標準)。印刷包裝材料質量標準一般由企業根據自已的需要,從印刷包裝材料廠家標準中選取某些需要檢驗的關鍵項目來“自定”。

    中間產品或待包裝產品的質量標準絕大多數情況下均為企業根據自已最終產品質量控制的需要而制定的內部控制標準。針對中間產品與待包裝產品建立相應的質量標準和檢測方法有助于在產品工藝驗證、不符合事件調查等情況下有相應的質量控制標準和檢測方法,對不同生產階段的產品質量進行控制和判斷。

    另外,新版GMP對物料質量標準中應包含的具體內容進行了統一規定(見第一百六十五條)。

    在所制定的物料質量標準中特別注意,要使用規范統一的物料名稱和內部使用的物料代碼,以避免在執行標準時發生差錯。

    之所以要求把經批準的物料供應商也列入物料質量標準中,是因為原輔料、內包裝材料的供應商不同,其生產工藝、產生的雜質等都不盡相同,對藥品質量的影響也不盡相同,應針對不同供應商制定相對應的質量標準。

    要求將印刷包裝材料實樣或樣稿附在質量標準中的目的是避免引起混淆,以及若有外國文字時無法辨認。在具體實施中可在物料質量標準文件中附上實物(或照片),以便驗收檢驗時對照,對于非中文標識的應標注中文。

    另外,對于原料藥生產所使用的,由供應商提供的物料,其影響工藝生產和最終產品的性質可能僅僅只是供應商提供的質量標準中的某幾個項目,而有時所需要檢驗控制的物料性質,又在供應商提供的質量標準中沒有涵蓋。此時,需要我們對物料質量標準做出說明,對檢測項目進行“選擇性”增減,剔除那些與我們產品質量形成不相關的額外檢驗工作,或增加與我們產品質量形成相關而未在包含在供應商物料質量標準中的項目,盡而把精力集中到物料影響我們產品質量形成的關鍵質量屬性上來。增加檢測項目需要供應商充分協商。

    新版GMP還要求:“外購或外銷的中間產品和待包裝產品”需制定質量標準,當中間產品的質量狀態不再改變時,中間產品的檢驗結果可用于成品質量評價(見第一百六十六條)。

    這里的“待包裝產品”是指按產品的規格生產成型后,需經檢驗合格,再進行包裝(如貼簽、裝盒及裝箱)的產品。

    另外,當中間檢驗結果用于成品放行時,中間檢驗項目及標準、驗證的方法、限度應與成品放行的內容/方法相一致,且在后期(操作、傳送灌/分裝等)工藝過程階段不會再發生變化。

    筆者認為,此處的規定是旨在鼓勵用“實時在線檢測”方式(如液體無菌制劑的在線的異物檢查)取代成品取樣檢驗。因為在線檢測數據比最終成品取樣檢測結果更能代表整批產品真正的質量(例如在線才能取到最后1瓶、最初1瓶、最冷點的、過程中異常?;蠡指瓷?瓶等)。

    新版GMP第一百六十七條對成品的質量標準編寫內容進行了統一規定(見第一百六十七條),它有別于待包裝產品質量標準,要求在質量標準中寫明“包裝形式”,企業務必遵照執行。

    另外,若企業制定了成品內控質量標準,則必須按內控標準實施產品放行。

(三)工藝規程

    藥品質量是設計出來的,工藝規程就是藥品設計和生產方法設計的結果,其作用在于保證商業化生產的藥品批與批之間均盡可能與原設計相吻合。

    與歐美國家常用的主生產指令(主生產和控制記錄)管理方式不同,新版GMP延續了我國傳統工藝文件的管理方式,采用工藝規程和空白批生產記錄的方式,達到歐美DMF文件相似的效果。

    新版GMP對產品工藝規程的編制提出了整體原則性要求(見第一百六十八條),明確指出其制定以注冊批準的工藝為依據,強調了企業可依據產品的特性、市場需求的季節性差異等因素,對同一產品不同生產批量建立各自批量條件下的工藝規程,每種包裝形式均應當有各自的包裝操作要求。工藝規程經驗證后方可實施。

    在第一百六十九條進一步明確了對工藝規程的文件變更控制:原則上不得隨意更改。當當工藝需要改進時應當視具體情況,必要時向藥監部門申請重新注冊,批準后方可對工藝規程進行修訂;當其它非工藝變更導致工藝規程必須修訂時,工藝規程的更改應當按企業照相關的操作規程進行修訂、審核、批準。

    新版GMP對制劑的工藝規程編寫內容進行了統一規定(見第一百七十條)。在所制定的制劑工藝規程中特別注意:

    必須在制劑工藝規程的“所用原輔料清單”里,將生產過程中可能消失、不在成品中出現的,能對產品質量產生影響的物料(如用于非無菌或無菌液體制劑澄清、除熱原的活性碳、固體制劑制粒時所用到的酒精等)也列入其中。

    在制劑工藝規程的“生產操作要求”中,要將操作間的位置和編號、潔凈度級別、特定的溫濕度要求、設備型號和編號等予以明確,以防止發生有可能對產品質量產生影響,導致污染或交叉污染的 “隨意變更”。如個別產塵量大的操作需在采用直排系統的操作間內進行,在工藝規程注明后不得挪作他用;生產設備不得隨便更換;有特定溫濕度要求的工藝操作必須達到要求,如需變更必須通過驗證,甚至要向藥監部門備案才行。

 

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